WhatsNew2Day
Latest News And Breaking Headlines

To treat or to tolerate pathogens, that is the question

Xenopus laevisBrian Gratwicke, CC BY 2.0″ width=”800″ height=”530″/>

Xenopus laevis, uit Chimanimani, Manicaland, Zimbabwe. Credit: Brian GrawickeCC DOOR 2.0

Waarom lijken sommige mensen nooit ziek te worden, terwijl anderen consequent ten prooi vallen aan virussen en bacteriën? Hoe kan de echtgenoot van een zieke persoon voorkomen dat hij de kever van zijn partner krijgt, ondanks dat hij elke nacht naast hem slaapt? Vragen als deze zijn voor veel mensen top-of-mind geworden tijdens de COVID-19-pandemie, en wetenschappers zijn nu een grote stap dichter bij het beantwoorden ervan dankzij enkele waterhelpers: kikkervisjes.

Onderzoekers van het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan de Harvard University hebben genetische en biologische mechanismen ontdekt die de ziektetolerantie verbeteren – het vermogen van cellen en weefsels om schade te weerstaan ​​in de aanwezigheid van binnendringende pathogenen – bij het ontwikkelen van kikkervisjes van Xenopus laevis-kikkers, en identificeerden medicijnen die de kikkervisjes in leven kunnen houden, zelfs in de aanwezigheid van dodelijke bacteriën. Veel van dezelfde mechanismen worden ook gevonden bij zoogdieren, wat suggereert dat infecties bij mensen en andere dieren ooit kunnen worden behandeld door hun tolerantie voor pathogenen te vergroten.

“De standaardbenadering van de behandeling van infecties in de afgelopen 75 jaar was om ons te concentreren op het doden van de ziekteverwekker, maar het overmatige gebruik van antibiotica bij vee en bij mensen heeft geleid tot de opkomst van antibioticaresistente bacteriën waar we het steeds moeilijker mee hebben. Ons onderzoek heeft aangetoond dat het focussen op het aanpassen van de reactie van een gastheer op een ziekteverwekker in plaats van het doden van de ziekteverwekker zelf een effectieve manier kan zijn om dood en ziekte te voorkomen zonder het probleem van antibioticaresistentie te verergeren,” zei eerste auteur Megan Sperry, Ph.D. ., een postdoctoraal onderzoeker aan het Wyss Institute, die mede wordt begeleid door Wyss-faculteitsleden Michael Levin, Ph.D. en Donald Ingber, MD, Ph.D.

Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in Geavanceerde wetenschap.

Het kikkervisjestolerantienetwerk in kaart brengen

Het fenomeen dat sommige gastheren tolerant zijn voor infectieuze pathogenen die hen ziek zouden moeten maken, is de afgelopen decennia goed gedocumenteerd in de wetenschap. Muizen kunnen bijvoorbeeld longontsteking veroorzakende Pneumococcus-bacteriën in hun neusholtes herbergen zonder tekenen van ziekte te vertonen, en het is bekend dat Afrikaanse en Aziatische apen minder vatbaar zijn voor bepaalde ziekteverwekkers dan mensen en onze naaste verwanten van apen.

Onderzoek naar de biologie van ziektetolerantie heeft uitgewezen dat het verband houdt met de activering van stressreacties die normaal worden veroorzaakt door een laag zuurstofgehalte (hypoxie). Deze cellulaire reacties herprogrammeren T-cellen, wat de hoeveelheid ontstekingen die ze veroorzaken, vermindert en ook de beweging van metaalionen beïnvloedt, die cruciaal zijn voor de overleving van bacteriën.

Als onderdeel van de voortdurende zoektocht van het Wyss Institute naar het identificeren van medicijnen die deze biologische processen kunnen repliceren en tolerantie bij mensen kunnen induceren, wilden Sperry en haar team zien of ze een combinatie van computationele technieken en praktische experimenten konden gebruiken om de genen en moleculaire routes die de tolerantie in Xenopus-kikkers regelen, en vervolgens bestaande medicijnen vinden die die routes kunnen activeren en een staat van tolerantie tegen pathogenen kunnen veroorzaken.

Ze kozen ervoor om Xenopus-kikkerembryo’s te gebruiken voor hun studies omdat deze embryo’s gemakkelijk in grote aantallen te kweken en te analyseren zijn en bekend staan ​​om hun natuurlijke tolerantie voor grote hoeveelheden bepaalde soorten bacteriën. Ze stelden de embryo’s bloot aan zes verschillende soorten pathogene bacteriën en analyseerden vervolgens de genexpressiepatronen van de dieren na infectie. Embryo’s die de agressievere soort Aeromonas tegenkwamen. hydrophila en Pseudomonas aeruginosa vertoonden zichtbare veranderingen in hun fysieke ontwikkeling 52 uur na infectie en wijdverbreide wijzigingen in hun genexpressiepatronen één dag na infectie, als gevolg van de fysiologische reacties van de dieren op de pathogenen.

De andere vier soorten veroorzaakten geen zichtbare verandering in de embryo’s, wat in eerste instantie suggereerde dat de dieren niet reageerden op de ziekteverwekkers. Maar de genetische analyse vertelde een ander verhaal. Terwijl twee van de soorten, S. aureus en S. pneumoniae, zeer weinig genetische veranderingen in de genexpressieprofielen van de embryo’s veroorzaakten, veroorzaakten de soorten Acinetobacter baumanii en Klebsiella pneumoniae significante veranderingen in een set van 20 genen die onveranderd waren gebleven tijdens infectie met de meer agressieve bacteriën. Deze genetische veranderingen leken te correleren met een positief effect op de gezondheid van de zich ontwikkelende kikkers, wat impliceert dat ze betrokken zouden kunnen zijn bij de tolerantierespons van de dieren.

De onderzoekers gebruikten een computationele benadering om Xenopus-genen in kaart te brengen die significante veranderingen ondergingen in hun overeenkomstige genen bij mensen, en analyseerden hoe die genen met elkaar interageren door ze te organiseren in ‘gennetwerken’. Ze ontdekten dat de embryo’s die A. baumanii en K. pneumoniae tolereerden significante verschuivingen in hun gennetwerken vertoonden die verschilden van de verschuivingen die werden waargenomen bij embryo’s die bezweken aan infectie met A. hydrophila en P. aeruginosa.

Eén bepaald gen, HNF4A, was sterk opgereguleerd in de tolerante embryo’s en was verbonden met verschillende genen die betrokken zijn bij het transport van metaalionen en het verhogen van de zuurstofbeschikbaarheid – beide processen die eerder in verband werden gebracht met ziektetolerantie. HNF4A helpt ook om het circadiane ritme te behouden, en de wetenschappers ontdekten dat het omdraaien van de lichtcyclus van de embryo’s de tolerantie tegen A. hydrophila-infectie verhoogde, waardoor de intrigerende mogelijkheid ontstond dat het moduleren van circadiane ritmes de reactie van een organisme op infectie zou kunnen beïnvloeden.

“Het was echt opwindend om te zien dat tolerantie voor pathogenen lijkt te worden gemoduleerd door meerdere gecoördineerde biologische processen – hypoxie, metaaliontransport en circadiaans ritme – omdat het mogelijk zou kunnen zijn om een ​​hele klasse geneesmiddelen te ontwikkelen die zich tegelijkertijd op meerdere routes richten om te helpen maken organismen die beter bestand zijn tegen schade door infectie, terwijl ongewenste bijwerkingen worden vermeden”, zegt co-auteur Richard Novak, Ph.D., een voormalig Lead Staff Engineer bij het Wyss Institute, die nu mede-oprichter en CEO is van Unravel Biosciences.

Behandel het lichaam, niet de bug

Gewapend met deze veelbelovende resultaten gingen Sperry, Novak en hun team op zoek naar dergelijke medicijnen. Eerst vergeleken ze de genexpressiesignatuur die ze hadden geïdentificeerd in de tolerante Xenopus-embryo’s met bestaande gegevens van muizen en primaten die waren geïnfecteerd met bacteriën waartegen ze tolerant waren. Ze ontdekten dat de gennetwerken in tolerante Xenopus-embryo’s belangrijke overlappingen hadden met die in tolerante muizen en primaten, en dat twaalf genen gemeenschappelijk waren voor alle soorten. Onder die genen waren er verschillende die betrokken zijn bij een proces genaamd nucleaire factor kappa B (NF-KB) signalering, dat ontstekingsreacties op infectie reguleert, evenals metaaliontransport en cellulaire hypoxiereacties.

Ervan overtuigd dat de Xenopus-tolerantiegenen een goede indicatie waren voor aspecten van tolerantie bij zoogdieren, screenden ze vervolgens meer dan 30 farmaceutische geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het transport van metaalionen of hypoxie beïnvloeden door ze toe te dienen aan Xenopus-embryo’s die waren geïnfecteerd met A. hydrophila. Drie geneesmiddelen verhoogden de overleving van embryo’s aanzienlijk, ondanks de aanwezigheid van een ziekteverwekker die hen had moeten doden: deferoxamine, een door de FDA goedgekeurd medicijn dat zich bindt aan ijzer- en aluminiumionen; L-mimosine, dat zich bindt aan ijzer en zink; en hydralazine, dat zich bindt aan metaalionen en ook bloedvaten verwijdt.

Omdat bekend is dat metaaliontransport en hypoxie-routes met elkaar verbonden zijn, hadden de onderzoekers het vermoeden dat deze metaalopruimende medicijnen een biologisch eiwit, HIF-1𝛼 genaamd, stabiliseerden. HIF-1𝛼 reguleert de reacties van cellen op hypoxie en kan betrokken zijn bij het verminderen van weefselbeschadiging en het verhogen van de ziektetolerantie. Dus dienden de wetenschappers een medicijn toe met de naam 1,4-DPCA, waarvan bekend is dat het de activiteit van HIF-1𝛼 versterkt via een afzonderlijk maar gerelateerd mechanisme. Dit medicijn verhoogde de overleving van Xenopus-embryo’s tot meer dan 80% in aanwezigheid van dodelijke bacteriën. Toen de onderzoekers een remmer van HIF-1𝛼 samen met 1,4-DPCA toevoegden, bezweken de embryo’s aan infectie, wat bevestigt dat HIF-1𝛼 inderdaad een belangrijke speler is in infectietolerantie.

Cruciaal was dat de Xenopus-genen die de grootste veranderingen in hun expressieniveaus ondergingen als gevolg van behandeling met 1,4-DPCA, ook aanwezig waren in de 20-genensignatuur van pathogeentolerantie die de onderzoekers eerder hadden geïdentificeerd, wat suggereert dat het medicijn aspecten van natuurlijke nabootst. tolerantie inclusief modulerende genen die betrokken zijn bij metaalionbinding.

“Sinds de ziektekiemtheorie in de 19e eeuw door de wetenschap werd geaccepteerd, is de behandeling gericht op de ziekteverwekkers zelf. Maar deze experimenten tonen aan dat het moduleren van de fysiologische reacties van een gastheer op een ziekteverwekker evenveel aandacht verdient, en zou kunnen bieden een broodnodige alternatieve benadering voor de behandeling van ziekten, “zei co-auteur en Wyss Associate Faculty-lid Michael Levin, Ph.D., die ook de Vannevar Bush-voorzitter en directeur is van het Allen Discovery Center aan de Tufts University.

De onderzoekers waarschuwen echter dat tolerantie-inducerende medicijnen geen wondermiddel zijn tegen infecties. Het verhogen van de tolerantie van mensen voor infecties zou kunnen betekenen dat ze een schadelijke ziekteverwekker nooit volledig uit hun lichaam verwijderen, wat op lange termijn gezondheidseffecten kan hebben. Bovendien kunnen deze mensen met aanhoudende, laaggradige infecties de ziekteverwekker verspreiden naar anderen die vatbaarder zijn. Daarom kunnen medicijnen die de tolerantie verhogen waarschijnlijk het beste worden gebruikt in combinatie met andere maatregelen zoals vaccins, of in geïsoleerde noodsituaties zoals het beschermen van artsen en verpleegkundigen die reageren op een dodelijke uitbraak van ziekteverwekkers.

“Dit is een prachtig voorbeeld van het omdraaien van wetenschappelijke of medische paradigma’s: in plaats van te zoeken naar nog een ander zeer gericht antibioticum waar ziekteverwekkers in de toekomst resistentie tegen zullen ontwikkelen, hebben we ervoor gekozen manieren te ontdekken om de gastheer te stimuleren om tolerant te zijn voor een breed scala van Hoewel dit werk verre van de kliniek is, demonstreert het de waarde van buiten de kaders denken en opent het nieuwe benaderingen voor de ontwikkeling van therapieën”, zegt senior auteur en Wyss Founding Director Donald Ingber, die ook de Judah Folkman Professor van Vasculaire biologie aan de Harvard Medical School (HMS) en het Boston Children’s Hospital, en hoogleraar bio-engineering aan de Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Het team blijft stressreacties onderzoeken die vergelijkbaar zijn met die gevonden in pathogeentolerantie in Xenopus, nu grotendeels in de context van het Biostasis-project van het Wyss Institute.

Andere auteurs van het artikel zijn onder meer voormalige leden van het Wyss Institute, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, en Diogo Camacho, Ph.D.; Mark Cartwright, Ph.D., een senior wetenschapper aan het Wyss Institute; Jean-François Paré Ph.D., van Queen’s University, Ontario, Canada; en Michael Super, Ph.D., een hoofdwetenschapper bij het Wyss Institute.


Nieuwe studie toont aan dat ziekteverwekker en medicijn samenwerken om schimmelinfectie van de longen te bestrijden


Meer informatie:
Megan M. Sperry et al, Versterkers van gastheerimmuniteitstolerantie voor bacteriële infectie ontdekt met behulp van gekoppelde computationele en experimentele benaderingen, Geavanceerde wetenschap (2022). DOI: 10.1002/advs.202200222

Aangeboden door Harvard University


Citaat: Om ziekteverwekkers te behandelen of te tolereren, dat is de vraag (2022, 16 juni) opgehaald op 16 juni 2022 van https://phys.org/news/2022-06-tolerate-pathogens.html

Op dit document rust copyright. Afgezien van een eerlijke handel met het oog op eigen studie of onderzoek, mag niets worden gereproduceerd zonder schriftelijke toestemming. De inhoud wordt uitsluitend ter informatie verstrekt.

This website uses cookies to improve your experience. We'll assume you're ok with this, but you can opt-out if you wish. Accept Read More